Стеклянные флаконы RTU: от НИОКР до наполнения по стандартам GMP — как упростить трансфер технологии

Перевод проекта по инъекционному препарату от образцов R&D к GMP-наполнению предполагает нечто большее, чем увеличение размера серии. Команда разработчиков должна передать определённую конфигурацию первичной упаковки, а принимающее предприятие по наполнению — определить, соответствуют ли стеклянный флакон, формат стерильной упаковки и компоненты укупорки его оборудованию и контролируемому производственному процессу.

Стеклянные флаконы RTU позволяют сократить число некоторых переменных, связанных с упаковкой, поскольку соответствующие контейнеры поставляются после контролируемой подготовки, упаковки со стерильным барьером и финишной стерилизации. LINUO предлагает стеклянные флаконы RTU в форматах Nest and Tub и Tray с опубликованным диапазоном номинальных размеров от 2R до 50R для использования в совместимых процессах асептического розлива.

Стеклянные флаконы RTU могут упростить часть трансфера от R&D к наполнению по стандартам GMP, поскольку снижают объем работ заказчика по мойке флаконов, депирогенизации и подготовке к стерилизации. Они не заменяют трансфер спецификаций, проверку совместимости с линией наполнения, оценку взаимодействия лекарственного препарата с контейнером, оценку системы укупорки или квалификацию с учетом особенностей конкретной площадки.

Что означает трансфер технологии для упаковки инъекционных лекарственных препаратов?

Для упаковки инъекционных препаратов передача технологии означает обеспечение надлежащего понимания, оценки и внедрения на принимающей производственной площадке конфигурации упаковки, использованной на этапе разработки.

Пакет документов для трансфера должен содержать не только номинальную вместимость флакона. В зависимости от проекта принимающей команде может потребоваться проверить:

• Тип и материал стеклянного флакона
• Номинальный размер флакона
• Размерные характеристики и допуски
• Предполагаемый объем наполнения
• Геометрия горлышка и венчика
• Требования к пробкам и колпачкам
• Требования к обработке поверхности
• Формат поставки: навалом или RTU
• Поставка в гнездах и тубах или лотках
• Информация о стерилизации
• Конфигурация стерильного барьера
• Требования к обращению на линии наполнения
• Документы по инспекции и выпуску

Если эти вопросы остаются нерешёнными на этапе исследований и разработок, принимающей площадке розлива по стандартам GMP может потребоваться повторно оценить упаковку или запросить дополнительные образцы и техническую информацию.

Упаковка RTU может сократить количество некоторых переменных, связанных с подготовкой, но не может устранить последствия неполной спецификации продукта.

Почему переход от R&D к GMP-наполнению может быть сложным?

Команда НИОКР может наполнять ограниченное количество образцов, используя лабораторное или универсальное оборудование. Принимающее предприятие может использовать автоматизированное оборудование с установленными требованиями к загрузке флаконов, наполнению, укупорке пробками и колпачками, а также контролю.

Флакон, с которым успешно работают на этапе разработки, не обязательно подходит для другой линии наполнения. Принимающая площадка должна определить, соответствуют ли контейнер и формат упаковки ее процессу с физической и операционной точек зрения.

Возможные вопросы по упаковке включают:

• Может ли оборудование работать с флаконами выбранных размеров?
• Линия работает с отдельными флаконами Bulk, системами Nest and Tub или Tray?
• Могут ли флаконы оставаться в гнездовой укладке во время розлива или их необходимо извлечь?
• Совместима ли система загрузки с соответствующими размерами Nest, Tub или Tray?
• Доступны ли подходящие сменные детали оборудования?
• Может ли линия установить и зафиксировать выбранную пробку?
• Подходит ли процесс укупорки для выбранного флакона и укупорочного средства?
• Справится ли система инспекции с данным форматом контейнера?
• Какие образцы и технические чертежи необходимы до передачи?

Как флаконы RTU могут сократить количество переменных, связанных с подготовкой контейнеров?

Обычные стеклянные флаконы Bulk могут требовать мойки, депирогенизации, стерилизации, сортировки и контролируемого обращения на стороне заказчика перед наполнением — в зависимости от предприятия и процесса.

LINUO характеризует соответствующие флаконы Стеклянные флаконы RTU как не требующие мойки и депирогенизации на площадке заказчика и предварительно стерилизованные. Опубликованный компанией рабочий процесс для флаконов RTU включает контролируемую подготовку контейнеров, упаковку со стерильным барьером и финишную стерилизацию перед поставкой.

Перенос этих операций поставщику упаковки может сократить количество этапов подготовки на стороне заказчика, которые необходимо передавать от процесса разработки на принимающее GMP-предприятие.

Операции по упаковке	Процесс работы с флаконами россыпью	Соответствующий рабочий процесс LINUO RTU
Vial washing	Может выполняться на площадке наполнения	Выполняется поставщиком для соответствующей конфигурации RTU до поставки
Обработка для контроля пирогенов	Может потребоваться оборудование со стороны заказчика	Подготовлено до поставки для соответствующей конфигурации
Подготовка к стерилизации	Осуществляется в соответствии с процессом заказчика	Поставляется предварительно стерилизованным
Позиционирование контейнеров	Может потребоваться сортировка контейнеров, поставляемых россыпью	Флаконы размещаются в гнезде или лотке
Упаковка со стерильным барьером	Зависит от выбранного формата поставки	Компоненты Tyvek и двойные стерильные пакеты опубликованы
Загрузка линии розлива	Использует систему подачи флаконов Bulk	Требуется совместимый интерфейс для Nest, тубы или лотка

Это может упростить этап упаковки при передаче технологии. Однако это не отменяет процедуры приемки, контролируемую передачу материалов, разработку асептического процесса или выпуск готового лекарственного препарата.

Какие спецификации упаковки следует определить в ходе НИОКР?

Конфигурация упаковки, использованная в ходе разработки, должна быть задокументирована достаточно подробно, чтобы принимающее предприятие и поставщик упаковки могли ее оценить.

Размер и габариты флакона

LINUO публикует стеклянные флаконы RTU следующих номинальных размеров:

2R,4R,6R,8R,10R,15R,20R,25R,30R,50R

Номинальный размер — это лишь отправная точка. В рамках проекта также следует подтвердить соответствующий чертёж продукта, габаритные размеры, геометрию горловины и размерные допуски.

Объём наполнения и свободное пространство

Предполагаемый объём наполнения следует оценивать вместе с размером флакона, системой укупорки и процессом розлива. Номинальный размер контейнера не следует выбирать только исходя из объёма жидкости.

Система пробки и колпачка

Флакон, пробка и колпачок образуют упаковочную систему. Выбранные компоненты необходимо оценивать совместно, а не рассматривать стеклянный флакон как отдельный элемент.

Обработка поверхности

LINUO указывает возможность дополнительной силиконизации для соответствующих конфигураций флаконов. Необходимость силиконизации или другого варианта обработки поверхности должна быть подтверждена с учетом выбранного продукта и требований к препарату.

Представление упаковки

Команда НИОКР должна указать, используется ли в проекте:

• Флаконы навалом
• Флаконы RTU с вкладышем и лотком
• Флаконы RTU с упаковкой в лоток

Изменение формы поставки может повлиять на требования к приёмке, загрузке, обращению с флаконами и оборудованию, даже если номинальный размер флаконов остаётся прежним.

Наличие конкретных размеров и вариантов поставки следует уточнять в утверждённой технической спецификации (TDS) для соответствующего артикула (SKU).

Как системы Nest and Tub влияют на перенос процесса наполнения в условиях GMP?

Опубликованные материалы LINUO о флаконах RTU с Система Nest and Tub включает:

• Инъекционные флаконы из боросиликатного стекла
• Гнездо PP
• Туба HIPS
• Вкладыш и запайка из материала Tyvek
• Двойные стерильные пакеты
• стерилизация ЭТО для опубликованной конфигурации

Nest удерживает контейнеры в заданных положениях, а Tub обеспечивает внешнюю поддержку. Компоненты стерильного барьера обеспечивают контролируемую передачу в подходящую среду для наполнения.

Принимающая производственная площадка, соответствующая требованиям GMP, должна также подтвердить:

1. Размеры гнезд и шаг размещения контейнеров
2. Размеры туба
3. Количество флаконов в единице упаковки
4. Процедура извлечения из пакета
5. Снятие крышки из Tyvek
6. Способ работы с гнездовой упаковкой
7. Требования к наполнению флаконов в гнёздах или извлечению из гнёзд
8. Положение иглы для наполнения
9. Установка пробки
10. Последующая укупорка колпачками и контроль

Не следует считать, что Nest одного поставщика взаимозаменяем с форматом другого поставщика. Перед внедрением следует проверить технические чертежи и фактические образцы.

Как флаконы RTU в лотках влияют на процесс передачи?

Формат RTU Tray от LINUO размещает отдельные стеклянные флаконы в индивидуальных ячейках лотка. В опубликованной информации о продукте для соответствующей конфигурации указаны защита стерильным барьером Tyvek, двойные стерильные пакеты и финишная стерилизация ETO.

Расположение в лотке позволяет уменьшить непосредственный контакт стекла со стеклом при соответствующих процессах транспортировки и обращения. Оно также позволяет упорядочить контейнеры перед их подачей в совместимый процесс розлива.

Перед передачей проекта НИОКР на GMP-площадку команды должны подтвердить:

• Размеры и схема расположения лотка
• Количество флаконов в одном лотке
• Последовательность вскрытия упаковки
• Оборудование для загрузки лотков
• Метод извлечения или перемещения флаконов
• Необходимые сменные части
• Процесс укупорки пробками и колпачками
• Совместимость с системой инспекции
• Требования к хранению и транспортировке

Nest и Tub и Tray formats не следует считать взаимозаменяемыми. Выбор должен основываться на фактическом оборудовании принимающей площадки и процессе движения материалов.

 Что следует подтвердить в отношении стерилизации оксидом этилена (ETO)?

На опубликованных страницах продукции LINUO для систем Nest and Tub и лотков указана финишная стерилизация оксидом этилена (ETO) для представленных конфигураций RTU.

В ходе технической передачи команды по качеству и производству на принимающей площадке должны подтвердить информацию о стерилизации, применимую к конкретному продукту, а не полагаться только на общее обозначение «предварительно стерилизованный».

Рассмотрение проекта может включать:

• Применимый метод стерилизации
• Конфигурация продукта и упаковки
• Sterilization-related documentation
• Информация о выпуске серии
• Материалы стерильного барьера
• Информация об упаковке и герметичности
• Требования к хранению
• Требования к транспортировке
• Документы, регулярно предоставляемые с каждой партией
• Дополнительная информация предоставляется по запросу

Стерилизацию оксидом этилена (ETO) не следует представлять как взаимозаменяемую с другими методами стерилизации. Для выбранной конфигурации флакона RTU необходимо оценить применимый цикл стерилизации и подтверждающую документацию.

Предварительная стерилизация также не означает, что заполненный лекарственный препарат автоматически является стерильным. Принимающая площадка сохраняет ответственность за собственный процесс асептического розлива и выпуск готового продукта.

Как следует оценивать совместимость с линией розлива?

Флаконы RTU от LINUO предназначены для интеграции в автоматизированные процессы асептического наполнения. Однако совместимость с «автоматизированным наполнением» не означает, что каждый флакон или конфигурацию упаковки RTU можно использовать на любой линии наполнения без проведения оценки.

Практический анализ совместимости должен сопоставлять информацию поставщика с принимающим оборудованием.

Область проверки	Информация для подтверждения
Glass vial	Размер, габариты, допуски и геометрия горловины
Упаковка RTU	Размеры гнезда, туба или лотка и схема размещения контейнеров
Подача материалов	Снятие пакета, вскрытие стерильного барьера и контролируемая передача
Обращение с флаконами	Наполнение в гнезде, извлечение из гнезда или перемещение лотка
Filling	Положение иглы, планируемый объём наполнения и устойчивость тары
Установка пробок	Размеры пробки, ее установка и посадка
Обкатка колпачков	Конфигурация колпачка и процесс герметизации
Контроль качества	Требования к способу подачи контейнеров и системе контроля
Change parts	Настройка оборудования или компоненты, предназначенные для конкретного продукта
Материалы для испытаний	Образцы и их количество, необходимые для технической оценки

Образцы и технические чертежи следует проверить до начала GMP-производства. При необходимости принимающая команда должна определить план испытаний и квалификации, специфичный для проекта.

LINUO заявляет, что может предоставить образцы с соответствующим сертификатом анализа (CoA) и данными испытаний для оценки — в зависимости от выбранного продукта и проекта.

Какую информацию об упаковке следует передать на площадку GMP-наполнения?

Принимающей площадке необходим контролируемый комплект информации о продукции и упаковке. Его точное содержание зависит от выбранного флакона RTU, процесса наполнения, стадии проекта и целевого рынка.

В зависимости от продукта и проекта LINUO может предоставить соответствующие спецификации продукции, образцы, сертификаты анализа, данные испытаний, сведения о контроле и документы по нормативным требованиям или соответствию.

Для проекта с флаконом RTU в комплект документации по передаче также может потребоваться включить:

• Применимые чертеж и размеры флакона
• Номинальный размер флакона
• Конфигурация гнезда, контейнера или лотка
• Размеры упаковочной единицы
• Материалы стерильного барьера
• Информация о применяемой стерилизации
• Требования к пробкам и колпачкам
• Условия хранения и транспортировки
• Требования к входному контролю
• Информация о прослеживаемости серии
• Требования к уведомлению об изменениях

Точный комплект документации следует подтвердить для выбранного продукта. Сертификаты или регистрации на уровне компании не следует автоматически распространять на каждую конфигурацию флаконов RTU.

Какие испытания упаковки всё ещё необходимы при использовании флаконов RTU?

RTU означает состояние, в котором поставляется контейнер. Это не означает, что стеклянный флакон, система укупорки или наполненный продукт уже прошли квалификацию для конкретного препарата.

В зависимости от проекта производителю лекарственного препарата или партнёру по розливу может также потребоваться решить следующие вопросы:

• Квалификация поставщика
• Входной контроль
• Утверждение спецификации флакона
• Drug–container compatibility
• Экстрагируемые и выщелачиваемые вещества
• Исследования стабильности
• Совместимость с пробкой и колпачком
• Требования к системе «контейнер — укупорочное средство»
• Совместимость с линией розлива
• Квалификация асептического процесса
• Обращение с упаковкой
• Заключительная проверка готового продукта
• Batch documentation
• Final drug-product release

Аккредитованная CNAS лаборатория LINUO поддерживает такие виды деятельности, как оценка совместимости стекла с лекарственным препаратом, испытания на экстрагируемые и выщелачиваемые вещества, элементный анализ, обнаружение частиц стекла и исследования миграции. Необходимая программа испытаний должна быть определена отдельно для выбранного лекарственного продукта и системы упаковки.

Флаконы RTU могут сократить число передаваемых операций по подготовке, но не снимают с фармацевтической компании техническую ответственность, а также ответственность за качество и соблюдение нормативных требований.

Как команды могут контролировать изменения упаковки в ходе передачи технологии?

Изменение упаковки может подразумевать не только смену поставщика стеклянных флаконов. Оно также может включать изменения в следующих аспектах:

• Материал стекла
• Номинальный размер флакона
• Vial dimensions
• Геометрия горловины
• Пробка или колпачок
• Обработка поверхности
• Поставка в виде навалом или RTU
• Размеры гнезда
• Схема лотка
• Метод стерилизации
• Система стерильного барьера
• Filling-line handling
• Вторичная упаковка

Каждое предлагаемое изменение следует оценить с точки зрения его возможного влияния на состав, конфигурацию системы стабильности, процесс наполнения, интерфейс с оборудованием, процесс инспекции и документацию.

Если на этапе разработки используется один вариант представления, а на площадке GMP — другой, это различие следует выявить до окончательного завершения трансфера. Флакон Bulk и флакон RTU со схожей внешней геометрией всё же могут требовать разных процессов подготовки, обращения и загрузки линии.

Целью должно быть как можно раньше определить предполагаемую конфигурацию упаковки для производства в соответствии с требованиями GMP, а не предполагать, что любой формат, использовавшийся на этапе НИОКР, можно перенести без дополнительной оценки.

Может ли тот же формат RTU поддерживать последующее масштабирование?

Возможность использования формата флакона RTU, применявшегося для опытной или инженерной партии, может рассматриваться и для последующего производства, если он соответствует требованиям к линии розлива, производительности, документации и поставкам.

До масштабирования команды должны подтвердить:

• Необходимый объём партии
• Expected annual demand
• Filling-line throughput
• Производительность обработки Nest или Tray
• Процесс укупорки пробками и колпачками
• Inspection requirements
• Sterile-barrier handling
• Требования к складскому хранению
• Конфигурация для транспортировки
• Производственная мощность для конкретного продукта
• Lead time
• Непрерывность поставок
• Процесс управления изменениями

RTU не ограничивается сериями на этапе разработки, однако пригодность таких флаконов для последующего производства нельзя определить только по их размеру.

Аналогичным образом, переход с RTU на Bulk для последующего коммерческого производства не следует рассматривать как простое изменение условий закупки. При таком переходе внедряется другой процесс подготовки и обращения, который может потребовать дополнительной технической оценки.

Какую информацию следует предоставить покупателям LINUO?

Полезный запрос по флаконам RTU должен содержать достаточно информации для анализа продукта и процесса.

Рекомендуется предоставить следующую информацию о проекте:

• Категория лекарственного средства или лекарственной формы
• Текущая стадия разработки
• Предполагаемый объем наполнения
• Предпочтительный номинальный размер флакона
• Требуемые размеры флакона
• Estimated batch quantity
• Текущая конфигурация упаковки
• Информация о площадке розлива
• Конфигурация линии розлива
• Предпочтительный формат: Nest and Tub или Tray
• Требования к пробкам и колпачкам
• Требования к обработке поверхности
• Target market
• Необходимые образцы
• Необходимые документы по качеству и техническая документация
• Ожидаемый график проекта

LINUO может использовать эту информацию для содействия в выборе подходящего флакона, проверке спецификаций, подготовке образцов и обсуждении документации. Окончательная пригодность должна быть установлена в рамках оценки, проводимой заказчиком с учетом особенностей конкретного проекта.

Заключение

Готовые к использованию стеклянные флаконы RTU могут упростить один из этапов перехода от образцов для исследований и разработок к наполнению в соответствии с GMP: отдельные операции по подготовке тары выполняет поставщик упаковки. LINUO’s применимые флаконы RTU поставляются в Форматы «нест» и туба или лоток после контролируемой подготовки, упаковки в стерильный барьер и опубликованной терминальной стерилизации ETO.

Это может сократить количество операций по мойке на стороне заказчика, депирогенизации, подготовке к стерилизации и обращению с незакреплёнными контейнерами, которые необходимо передать принимающему предприятию. Это также может обеспечить определённый вариант упаковки для оценки на совместимой асептической линии розлива.

RTU не устраняет необходимость в подробном техническом трансфере. Принимающая команда по-прежнему должна подтвердить спецификацию стеклянного флакона, компоненты укупорочной системы, интерфейс с гнездом или лотком, процесс наполнения и установки пробки, требования к совместимости, конфигурацию для исследования стабильности, документацию и план квалификации для конкретного проекта.

Чтобы начать техническую оценку, фармацевтические и биотехнологические компании могут предоставить LINUO сведения о категории препарата, стадии разработки, планируемом объёме наполнения, размере флакона, объёме партии, конфигурации линии розлива, требованиях к укупорке и необходимой документации.

Часто задаваемые вопросы

Могут ли стеклянные флаконы RTU устранить необходимость в работах по трансферу технологии?

Нет. Флаконы RTU могут сократить необходимость переноса отдельных выполняемых заказчиком подготовительных операций по мойке, депирогенизации и стерилизации. Однако спецификацию флакона, систему укупорки, интерфейс с линией розлива, совместимость с лекарственной формой, документацию и квалификационные требования всё равно необходимо перенести и проверить.

Можно ли использовать для розлива в соответствии с GMP тот же флакон RTU, который применялся на этапе исследований и разработок?

Это может быть возможно, если конкретная конфигурация флакона и упаковки соответствует требованиям лекарственной формы, системы укупорки и принимающей линии розлива. Перед использованием специалисты производственной площадки, соответствующей требованиям GMP, должны проверить чертежи, образцы, размеры гнезда или лотка и применимые документы.

Совместимы ли флаконы RTU LINUO со всеми линиями розлива, соответствующими GMP?

Нет. Флаконы RTU LINUO разработаны для совместимых процессов асептического наполнения, однако размер флакона, компоновку Nest или Tray, метод загрузки, требования к укупориванию пробкой, обкатке колпачком и инспекции необходимо проверить на соответствие фактическому оборудованию.

Какие размеры стеклянных флаконов RTU публикует LINUO?

LINUO публикует номинальные размеры флаконов RTU 2R, 4R, 6R, 8R, 10R, 15R, 20R, 25R, 30R и 50R для своих продуктовых направлений Nest и Tub and Tray.

Какой метод стерилизации указан для готовых к использованию флаконов LINUO?

На опубликованных страницах продукции LINUO в форматах Nest and Tub и Tray для соответствующих конфигураций указана финишная стерилизация оксидом этилена (ETO). Конкретный продукт, параметры цикла и документы о выпуске следует уточнять в ходе квалификации.

Обеспечивает ли предварительно стерилизованный флакон RTU стерильность разлитого в него лекарственного препарата?

Нет. Предварительная стерилизация характеризует конфигурацию поставляемой тары RTU. Фармацевтический производитель или партнёр по наполнению по-прежнему отвечает за процесс асептического наполнения, оценку системы «контейнер — укупорка», итоговый контроль и выпуск лекарственного препарата.

Какие документы LINUO может предоставить для технической оценки?

По заявлению LINUO, в зависимости от выбранного продукта и проекта компания может предоставить соответствующие спецификации, образцы, сертификаты анализа (CoA), данные испытаний, сведения о проверках и документы для поддержки регистрации или подтверждения соответствия. Точный комплект документов необходимо уточнить для выбранного флакона RTU.