Beoordeling van RTU-flacons op isolatoren, RABS en hogesnelheidslijnen

Gebruiksklare (RTU) flacons moeten worden beoordeeld als een welomschreven combinatie van flacon-SKU, verpakking, transporttraject, barrièresysteem en afvulapparatuur. Een nest of tray die op het laadstation past, heeft nog niet aangetoond dat deze aseptisch geschikt is, een stabiele doorvoer biedt of acceptabele afsluitprestaties levert.

Voor farmaceutische fabrikanten en CDMO’s luidt de praktische vraag: Kan deze configuratie het beveiligde gebied betreden, alle vereiste bewerkingen doorlopen en voldoen aan de overeengekomen acceptatiecriteria onder de beoogde bedrijfsomstandigheden? Deze handleiding beschrijft een evaluatiemethode; er wordt niet beweerd dat een bepaald LINUO-flacon op elk OEM-platform is gevalideerd.

Stel de configuratie vast voordat je de compatibiliteit bespreekt

Noteer de code van het flesje en de revisie van de afnameprocedure, de verpakkingsvorm, de stop en de dop, de OEM en het model van de machine, de revisie van de software of het recept, de onderdelen van de verpakking, de geplande batchgrootte en de beoogde snelheid. Geef aan of het product vloeibaar is of gevriesdroogd zal worden. Vermeld elk overbrengingsapparaat tussen het uitpakken en de eindcontrole.

Voor RTU-flesjes met nestje en bakje, bekijk de tekeningen van het flacon, het nest en de bak samen. Controleer de afstand tussen de holtes, de referentiepunten, de steunhoogte, de grijpvlakken en de hefruimte. Bepaal welke bewerkingen in het nest plaatsvinden en waar het uitnesten nodig is.

Voor RTU-flacons in trayverpakking, controleer de afmetingen van de lade, de indeling van de holtes, de stapeling en scheiding, de ondersteuning van de flacons en de uitlaadmethode. Pas de afmetingen van de Nest & Tub, het aantal posities of de testresultaten niet toe op de lade. Evenzo betekent een geslaagde 2R-test niet dat een 6R- of 10R-configuratie geschikt is.

De opening van de zak en de aseptische grens

Stel een overdrachtsschema op waarin elke verpakkingslaag, het blootgestelde oppervlak wanneer deze wordt verwijderd, de plaats van de opening, het hanteringsapparaat en de bestemming van het afgedankte materiaal worden weergegeven. Maak onderscheid tussen de buitenoppervlakken van de verpakking en de oppervlakken die de kritieke zone binnengaan. Leg vast hoe blootgestelde flacons en de contactoppervlakken van de stoppen tijdens elke overdracht beschermd blijven.

Controleer de afpelerichting, de vrije ruimte bij deksels of zakken, losse verpakkingen, mogelijke deeltjesvorming en het bewegingspad van de handen van operators of robotgereedschappen. Wanneer een oppervlaktebehandeling of een stap voor biologische decontaminatie deel uitmaakt van de overdrachtsstrategie van de faciliteit, moeten de effectiviteit en compatibiliteit daarvan worden beoordeeld voor de daadwerkelijke materialen en configuratie. Een steriele verpakking van een leverancier is op zichzelf geen garantie voor de validatie van het overdrachtsproces van de klant.

Hoge snelheid is een bedrijfsomstandigheid, geen alternatief voor een isolator of RABS. Beoordeel zowel de barrièrestrategie als de bedrijfssnelheid. Pas de strategie voor besmettingsbeheersing en de goedgekeurde procedures van de faciliteit toe bij het bepalen welke onderzoeken en testprocedures vereist zijn.

Geef precies aan wat er onder “contactloze afhandeling” valt

Door de flesjes in afzonderlijke nestposities te plaatsen, kan contact tussen de flesjes onderling worden beperkt zolang ze in die opstelling worden ondersteund. Dit betekent echter niet dat het glas na het uitladen nooit in aanraking komt met grijpers, geleiders, sterwielen, inspectieapparatuur of andere flesjes.

Documenteer het contact per bewerking: transport binnen de verpakking, ontstapelen of lossen uit trays, vullen, afsluiten, overbrengen naar de vriesdroger, krimpen en inspectie. Geef aan welk materiaal en op welke plaats het beoogde contact plaatsvindt, en onderzoek onbedoeld contact bij overgangen. In het acceptatierapport moet worden vermeld welke bewerkingen zijn waargenomen en onder welke omstandigheden.

Een bruikbaar resultaat beschrijft de geteste reikwijdte: “Tijdens de gedocumenteerde overdrachtsprocedure bij de geregistreerde instellingen werd geen contact tussen de flacons waargenomen.” Gebruik een dergelijke formulering alleen wanneer deze wordt ondersteund door een daadwerkelijk waarnemingsverslag; het is geen algemene productgarantie.

Stel de interventies vast vóór de studie

Vermeld routinematige handelingen, zoals het verwijderen van verpakkingsmateriaal en het aanvullen van voorraden, naast te verwachten corrigerende maatregelen, zoals een verkeerde pick, een omgevallen flacon, een verstopping, een beschadigde verpakking of een afkeuring bij inspectie. Leg een veilige aanpak, de verantwoordelijke functie, de voorwaarden voor hervatten van de werkzaamheden en de afhandeling van de betrokken eenheden vast volgens de procedures van de vestiging.

Noteer of een ingreep ertoe leidt dat gereedschap of een handschoen in de buurt van blootliggende flacons komt, de bescherming door de luchtstroom verandert of het openen van een barrière vereist. Maak onderscheid tussen een technische proef en een simulatie van het aseptische proces. Een technische proef kan problemen bij de hantering aan het licht brengen, maar vormt geen vervanging voor de aseptische proceskwalificatie van de fabrikant en rechtvaardigt evenmin een niet-gekwalificeerde ingreep tijdens de productie.

Uitdagingen op het gebied van positionering, breuk- en inspectierisico’s

Stel het protocol op basis van waarneembare storingsvormen op, in plaats van op basis van een algemeen label als “compatibel”. De volgende controles vormen een uitgangspunt dat in overleg met de OEM, de technische afdeling en de kwaliteitsborgingsteams van de fabrikant kan worden aangepast.

Bij gebroken glas moeten er vastgestelde procedures voor het indammen, opruimen, inspecteren en heropstarten worden gevolgd. Bij een run waarbij geen breuk is waargenomen, moeten het aantal monsters, de duur en de omstandigheden worden gerapporteerd. Dit betekent niet dat er voor alle toekomstige partijen geen risico op breuk bestaat.

Bij de inspectie moet worden gekeken naar de gebreken en bedrijfsomstandigheden die relevant zijn voor de geselecteerde SKU. Het is niet voldoende om alleen afkeercriteria overeen te komen: controleer of de detectie en het fysieke afkeurmechanisme goed op elkaar zijn afgestemd. Beschrijf een inspectiesysteem niet als een systeem dat elk gebrek detecteert zonder dat hiervoor voldoende bewijs is.

Beoordeel de bruikbare doorvoer, niet alleen de instelwaarde van de machine

Spreek voorafgaand aan de test de snelheden en de duur van de proeven af. Neem daarbij het geplande werkbereik en de relevante omstandigheden met betrekking tot belading, aanvulling, herstart en omschakeling mee. Maak een onderscheid tussen de ingestelde machinesnelheid en de daadwerkelijke doorvoer die tijdens de observatieperiode is behaald.

Registreer het aantal gepresenteerde eenheden, het aantal geaccepteerde eenheden, het aantal afgekeurde eenheden per oorzaak, de stilstandtijd, het aantal ingrepen en de duur van de omschakeling. Bepaal voor elk percentage de noemer en geef aan of geplande stilstanden hierin zijn meegerekend. Bewaar het steekproefplan en de acceptatiecriteria samen met de resultaten, zodat verschillende proeven op een eerlijke manier met elkaar kunnen worden vergeleken.

Gebruik meetbare conclusies, zoals: “De geteste configuratie voldeed aan de overeengekomen criteria voor doorvoercapaciteit en verwerking binnen het geregistreerde werkingsbereik.” Als niet aan een criterium wordt voldaan, leg dan het probleem, de wijzigingen in het formaatonderdeel of de instellingen, en eventuele herhalingstests vast. Gebruik “nul stilstandtijd” niet als vervanging voor dit bewijs.

Zorg ervoor dat de verantwoordelijkheden en beperkingen met betrekking tot kwalificaties duidelijk zichtbaar blijven

De leverancier van verpakkingsmateriaal verstrekt configuratiespecifieke tekeningen en beschikbare productdocumentatie. De OEM van de apparatuur levert de vereisten voor de machine-interface en de onderdelen voor het formaat. De geneesmiddelenfabrikant of CDMO blijft verantwoordelijk voor de beoordeling van de configuratie binnen zijn productieproces en kwaliteitssysteem, waarbij de verantwoordelijkheden tussen de partijen zijn overeengekomen.

De mechanische pasvorm, de integriteit van de steriele barrière en de integriteit van de verbinding tussen verpakking en sluiting van de gevulde, afgesloten flacon zijn verschillende zaken. Een succesvolle test met lege flacons bewijst nog niet dat de formulering compatibel is, dat de sluiting van het gevulde product intact is of dat het aseptische proces naar behoren functioneert. Bij gevriesdroogde producten moet bovendien de daadwerkelijke combinatie van flacon en stopper worden beoordeeld, evenals het vul-, droog- en afsluitproces.

Begin met een traceerbaar proefverslag

Gebruik de Werkblad voor de proef met de RTU-afvullijn om de configuratie, OEM, formattering van onderdelen, snelheden, ingrepen, resultaten en de beslissing na evaluatie vast te leggen. Vul voor elke gedefinieerde configuratie één formulier in. Het werkblad dient ter ondersteuning van de planning en documentatie; het is geen ondertekend validatierapport.

Voordat u de monsters rangschikt, moet u eerst bepalen wat de juiste Nest & Tub-product of Product op een dienblad, dan Neem contact op met LINUO met de herziening van de tekening en de apparatuurvereisten. Vraag om een geschikte verzendwijze voor vertrouwelijke technische documenten.

Wettelijk kader en aanvullende literatuur

• Europese Commissie: EudraLex, deel 4, bijlage 1, Vervaardiging van steriele geneesmiddelen: regelgevend kader voor besmettingsbeheersing en aseptische verwerking. Het certificaat heeft geen betrekking op een specifiek flacon of een specifieke combinatie van vullijnen.
• FDA: Steriele geneesmiddelen vervaardigd via aseptische verwerking – Huidige goede productiepraktijken: richtlijnen voor aseptische productiecontroles. Dit houdt geen goedkeuring door de FDA van een verpakkingsleverancier in.

De bovenstaande evaluatiechecklist dient als algemene technische richtlijn. Voor het daadwerkelijke product, de apparatuur en de faciliteit moeten acceptatielimieten, testvereisten en bedieningsprocedures worden vastgesteld; er wordt hier geen aanspraak gemaakt op een voltooide klanttest of goedkeuring door de OEM.