Valutazione delle fiale RTU su isolatori, RABS e linee ad alta velocità

Le fiale pronte all’uso (RTU) devono essere valutate come una combinazione definita di codice articolo della fiala, imballaggio, percorso di trasferimento, sistema di barriera e apparecchiatura di riempimento. Un contenitore o un vassoio che si adatta alla stazione di carico non ha ancora dimostrato idoneità asettica, produttività stabile o prestazioni di chiusura accettabili.

Per le aziende farmaceutiche e le CDMO, la domanda concreta è: Questa configurazione è in grado di accedere all'area protetta, eseguire tutte le operazioni richieste e soddisfare i criteri di accettazione concordati nelle condizioni operative previste? La presente guida illustra un metodo di valutazione, non costituisce un'affermazione secondo cui una determinata fiala LINUO sia stata convalidata su ogni piattaforma OEM.

Definire la configurazione prima di discutere della compatibilità

Annotare il codice della fiala e la versione del disegno, il formato di confezionamento, il tappo e il coperchio, il produttore originale (OEM) e il modello della macchina, la versione del software o della ricetta, le parti del formato, la dimensione prevista del lotto e la velocità target. Specificare se il prodotto è liquido o se verrà liofilizzato. Indicare ogni dispositivo di trasferimento utilizzato tra il disimballaggio e l’ispezione finale.

Per Fiale RTU con Nest & Tub, esaminare insieme i disegni della fiala, del gruppo di impilamento e della vasca. Verificare il passo delle cavità, i piani di riferimento, l’altezza dei supporti, le superfici di presa e lo spazio libero per il sollevamento. Stabilire quali operazioni avvengono all’interno del gruppo di impilamento e dove è necessario procedere al disimpilamento.

Per Fiale RTU con confezione in vassoio, verificare le dimensioni del vassoio, la disposizione delle cavità, l’impilamento e la separazione, il supporto delle fiale e il metodo di scarico. Non trasferire le dimensioni di Nest & Tub, il numero di posizioni o i risultati delle prove al vassoio. Allo stesso modo, una prova 2R riuscita non garantisce l’idoneità di una configurazione 6R o 10R.

Apertura della sacca per la mappa e confine asettico

Creare una mappa di trasferimento che indichi ogni strato dell’imballaggio, la superficie esposta una volta rimosso, la posizione dell’apertura, il dispositivo di movimentazione e la destinazione del materiale scartato. Distinguere le superfici esterne dell’imballaggio da quelle che entrano nella zona critica. Documentare in che modo le fiale esposte e le superfici a contatto con i tappi rimangono protette durante ogni passaggio di mano.

Verificare la direzione di pelatura, lo spazio libero rispetto al coperchio o al sacchetto, gli imballaggi non fissati, la potenziale generazione di particelle e il percorso delle mani degli operatori o degli utensili robotizzati. Laddove un trattamento superficiale o una fase di biodecontaminazione faccia parte della strategia di trasferimento dell’impianto, è necessario valutare la sua efficacia e compatibilità in relazione ai materiali e alla configurazione effettivi. Il fatto che un fornitore utilizzi imballaggi sterili non garantisce di per sé la validità del processo di trasferimento del cliente.

L'alta velocità è una condizione operativa, non un'alternativa a un isolatore o a un sistema RABS. Valutare sia la strategia di barriera che la velocità operativa. Applicare la strategia di controllo della contaminazione della struttura e le procedure approvate nel determinare quali studi e test di sfida siano necessari.

Definire con precisione cosa si intende per “movimentazione senza contatto”

La separazione delle fiale nelle singole posizioni del nido può ridurre il contatto tra una fiala e l'altra mentre queste rimangono sostenute in tale configurazione. Ciò non garantisce che il vetro non entri mai in contatto con pinze, guide, ruote a stella, apparecchiature di ispezione o altre fiale dopo lo scarico.

Documentare i punti di contatto per ciascuna operazione: trasporto all’interno dell’imballaggio, disimpilamento o scarico dai vassoi, riempimento, tappatura, trasferimento al liofilizzatore, aggraffatura e ispezione. Identificare il materiale e la posizione del contatto previsto ed esaminare eventuali contatti non previsti nei punti di transizione. Il verbale di accettazione deve indicare quali operazioni sono state osservate e in quali condizioni.

Un risultato utile descrive l'ambito sottoposto a test: “Non è stato osservato alcun contatto tra le fiale durante la sequenza di trasferimento documentata con le impostazioni registrate”. Utilizzare tale formulazione solo quando è supportata da un effettivo resoconto delle osservazioni; non si tratta di una garanzia universale sul prodotto.

Pianificare gli interventi prima della sperimentazione

Elencare le azioni di routine, quali la rimozione degli imballaggi e il rifornimento, insieme alle azioni correttive prevedibili, quali un errore di prelievo, una fiala rovesciata, un inceppamento, un contenitore danneggiato o un rifiuto al controllo qualità. Assegnare una risposta sicura, il ruolo responsabile, le condizioni di riavvio e la destinazione delle unità interessate secondo le procedure del sito.

Annotare se un intervento comporta l’avvicinamento di utensili o guanti alle fiale esposte, modifica la protezione del flusso d’aria o richiede l’apertura di una barriera. Distinguere una prova di ingegneria meccanica da una simulazione del processo asettico. Una prova di ingegneria può individuare problemi di manipolazione, ma non sostituisce la qualificazione del processo asettico da parte del produttore né giustifica un intervento non qualificato durante la produzione.

Rischi legati al posizionamento, alla rottura e all’ispezione

Il protocollo deve essere strutturato sulla base delle modalità di guasto osservabili, piuttosto che su una generica etichetta di “compatibilità”. I controlli riportati di seguito costituiscono un punto di partenza da adattare in collaborazione con i team OEM, di ingegneria e di controllo qualità.

La presenza di vetri rotti richiede procedure ben definite di contenimento, rimozione, ispezione e riavvio. Un ciclo in cui non si riscontrano rotture deve riportare il numero di campioni, la durata e le condizioni. Ciò non garantisce l’assenza di rischio di rottura per tutti i lotti futuri.

L'ispezione deve essere valutata in base ai difetti e alle condizioni operative rilevanti per lo SKU selezionato. Non è sufficiente concordare solo i criteri di scarto: occorre verificare che il sistema di rilevamento e il meccanismo fisico di scarto funzionino in modo coordinato. Non descrivere un sistema di ispezione come in grado di rilevare ogni difetto senza fornire prove adeguate.

Valutare la produttività effettiva, non solo il valore di riferimento della macchina

Concordare le velocità e la durata delle prove prima di procedere ai test. Includere il campo operativo previsto e le condizioni rilevanti relative al carico, al rifornimento, al riavvio e al cambio di produzione. Distinguere la velocità configurata della macchina dalla produttività effettiva raggiunta durante il periodo di osservazione.

Registrare le unità presentate, quelle accettate, i scarti per causa, i tempi di fermo, il numero di interventi e la durata dei cambi di produzione. Definire il denominatore per ogni tasso e specificare se sono inclusi i fermi programmati. Conservare il piano di campionamento e i criteri di accettazione insieme ai risultati, in modo da poter confrontare equamente le diverse prove.

Utilizzate conclusioni misurabili, ad esempio: “La configurazione testata ha soddisfatto i criteri concordati in termini di produttività e gestione all’interno dell’intervallo operativo registrato”. Se un criterio non viene soddisfatto, documentate il problema, le modifiche apportate al formato o alle impostazioni ed eventuali prove ripetute. Non sostituite questa prova con l’espressione “zero tempi di inattività”.

Mantenere visibili le responsabilità e i limiti relativi alle qualifiche

Il fornitore di imballaggi mette a disposizione disegni specifici per la configurazione e la documentazione disponibile relativa al prodotto. Il produttore OEM delle apparecchiature fornisce i requisiti relativi all’interfaccia della macchina e ai componenti di formato. Il produttore farmaceutico o il CDMO rimane responsabile della valutazione della configurazione nell’ambito del proprio processo di produzione e del proprio sistema di qualità, con le responsabilità concordate tra le parti.

L’adattamento meccanico, l’integrità della barriera sterile e l’integrità del sistema contenitore-tappo della fiala riempita e chiusa sono aspetti distinti. Il superamento di una prova di manipolazione su fiale vuote non dimostra la compatibilità della formulazione, l’integrità della chiusura del prodotto riempito né le prestazioni del processo asettico. I prodotti liofilizzati richiedono inoltre una valutazione della combinazione effettiva fiala/tappo e dei processi di riempimento, essiccazione e chiusura.

Inizia con una documentazione delle prove tracciabile

Utilizza il Foglio di lavoro per la prova della linea di riempimento RTU per registrare la configurazione, i dati OEM, il formato dei componenti, le velocità, gli interventi, i risultati e la decisione relativa alla revisione. Compilare un foglio di lavoro per ciascuna configurazione definita. Il foglio di lavoro è uno strumento di supporto alla pianificazione e alla documentazione; non costituisce un rapporto di convalida firmato.

Prima di disporre i campioni, individuare quelli appropriati Prodotto Nest & Tub oppure Prodotto in vassoio, quindi contatta LINUO insieme alla revisione dei disegni e ai requisiti relativi alle attrezzature. Richiedere un canale adeguato per l’invio di eventuali documenti tecnici riservati.

Contesto normativo e approfondimenti

• Commissione europea: EudraLex, volume 4, allegato 1, Fabbricazione di medicinali sterili: quadro normativo relativo al controllo della contaminazione e alla lavorazione asettica. Non certifica una singola fiala né una combinazione specifica di linee di riempimento.
• FDA: Prodotti farmaceutici sterili ottenuti mediante lavorazione asettica – Buone pratiche di fabbricazione attuali: linee guida per i controlli relativi alla produzione asettica. Non costituisce prova dell’approvazione da parte della FDA di un fornitore di imballaggi.

La checklist di valutazione sopra riportata costituisce una linea guida generale di ingegneria. I limiti di accettazione, i requisiti di studio e le procedure operative devono essere definiti per il prodotto, l’apparecchiatura e l’impianto specifici; in questa sede non si afferma l’avvenuto completamento di alcuna prova da parte del cliente né l’approvazione da parte dell’OEM.