Bulk, RTU или PFS: как выбрать формат упаковки на пути от клинических исследований к коммерческим поставкам

Слишком ранний выбор формата упаковки для инъекционного препарата может создать проблемы при масштабировании производства. Формат, подходящий для небольшой клинической партии, может не обеспечить требуемую производительность или приемлемую структуру затрат при коммерческих поставках, тогда как процесс с использованием нестерильной первичной упаковки россыпью, рассчитанный на большие объёмы, может потребовать больше подготовительного оборудования, чем оправдано на ранней стадии проекта.

Форматы Bulk, RTU и PFS отвечают различным потребностям проектов. Упаковка RTU может сократить объём подготовки первичной упаковки на стороне заказчика; формат Bulk может подойти для отлаженных крупносерийных производств с валидированной технологической инфраструктурой, а PFS или картриджи могут использоваться в проектах, где важны заранее заданное дозирование и интеграция с системой доставки лекарственного препарата.

Перед сравнением форматов важно разделить два разных решения. Bulk и RTU описывают, в каком виде контейнер поставляется и подготавливается к наполнению, тогда как флакон, картридж и PFS обозначают первичный контейнер или формат доставки лекарственного препарата. Флакон или картридж может поставляться как в формате Bulk, так и в формате RTU, а система PFS также может быть представлена в конфигурации RTU Nest & Tub.

В чем разница между упаковкой Bulk, RTU и PFS?

Bulk, RTU и PFS — это не просто три варианта одного и того же контейнера. Они представляют собой разные процессы упаковки и наполнения.

Упаковка Bulk

В этой статье Нестерильная упаковка относится к стандартным фармацевтическим стеклянным контейнерам, поставляемым для подготовки и наполнения на стороне заказчика. В зависимости от продукта и процесса производителю лекарственных средств может потребоваться выполнить мойку, депирогенизацию, стерилизацию, сушку и операции по обращению с контейнерами перед наполнением.

Стандартные линейки стеклянных флаконов и стеклянных картриджей LINUO включают варианты Bulk-упаковки. Точный процесс подготовки зависит от контейнера, оборудования заказчика и рабочих процедур.

Фармацевтическая упаковка RTU

Упаковка, готовая к использованию, поставляется в чистом, стерильном и готовом к наполнению виде. LINUO поставляет стеклянные флаконы RTU и RTU стеклянные картриджи для соответствующих проектов асептического розлива.

Флаконы RTU компании LINUO доступны в форматах Nest & Tub и Tray. Картриджи RTU компании LINUO доступны в форматах Nest & Tub для систем доставки лекарственных препаратов на основе картриджей.

Согласно опубликованной информации LINUO, соответствующие продукты RTU поставляются без необходимости мойки и депирогенизации, а также предварительно стерилизованными. Это позволяет сократить количество подготовительных операций на стороне заказчика и уменьшить потребность в сопутствующих системах мойки с использованием воды для инъекций (WFI) и оборудовании для депирогенизации.

Упаковка PFS

Преднаполняемый шприц предназначен для того, чтобы получать препарат до момента его введения. Она сочетает фармацевтическую упаковку с функцией доставки лекарственного препарата.

LINUO предлагает решения PFS из боросиликатного стекла типа I и полимера COP. Доступные форматы включают конфигурации с закрепленной иглой, Luer-slip и Luer-lock, с применимой RTU-упаковкой Nest & Tub.

Пригодность предварительно наполненных шприцев (PFS) должна оцениваться с учетом состава препарата, процесса наполнения, системы компонентов, требований к дозировке и предполагаемого устройства для инъекций.

Почему выбор упаковки зависит от стадии проекта?

Решение об упаковке, принятое на раннем этапе разработки, может повлиять на наполнение, исследования стабильности, разработку устройства, нормативную документацию и коммерческое масштабирование.

На ранних этапах клинических проектов приоритетом могут быть скорость, гибкость при работе с небольшими партиями и ограниченная инфраструктура. На поздних этапах проекты требуют большего внимания к стабильности партий, данным о стабильности, валидированным процессам и будущему масштабированию. Коммерческие поставки добавляют требования к производственным мощностям, затратам, логистике, документации и непрерывности поставок.

Поэтому формат следует оценивать с учетом как текущих, так и будущих требований.

Этап проекта	Основные приоритеты	Форматы для оценки
НИОКР и ранние клинические исследования	Небольшие партии, образцы, быстрая оценка и ограниченное оснащение для подготовки	Флаконы RTU, картриджи RTU или другие форматы, совместимые с проектом
Поздняя стадия клинических исследований	Стабильность, постоянство характеристик от партии к партии, совместимость с линией розлива и документация	Квалифицированные форматы Bulk или RTU; PFS или картриджи, если формат доставки уже определён
Переход к коммерческому масштабу	Производственные мощности, общие затраты, валидированные процессы и непрерывность поставок	Bulk-формат или RTU в зависимости от имеющейся инфраструктуры и производственной стратегии
Разработка с учетом применения пациентом	Заданная доза, способ введения и интеграция с устройством	PFS, картриджи или системы, связанные с шприц-ручками
Стабильные коммерческие поставки	Воспроизводимые процессы, производительность и экономика единицы продукции	Формат Bulk можно рассмотреть, если уже имеется валидированное оборудование для подготовки

Это не универсальная рекомендация, а система принятия решений. Окончательный выбор формата должен быть подтверждён для конкретного лекарственного препарата и производственного процесса.

Когда упаковка RTU может поддержать проекты на ранних этапах клинических исследований?

На ранних этапах проектов часто требуется подготовить ограниченные объемы для оценки рецептуры, исследований стабильности или клинического применения. На этом этапе установка или выделение оборудования для мойки, депирогенизации и стерилизации может усложнить процесс.

LINUO’s Флаконы RTU и картриджи поставляются для процессов, в которых они готовы к наполнению. Применимые форматы RTU могут сократить требования к подготовительным операциям на стороне заказчика, связанным со следующим:

• Мойка контейнеров
• Депирогенизация
• Стерилизация
• Сушка
• Оборудование для подготовки воды для инъекций (WFI)
• Туннели для депирогенизации
• Площадь чистых помещений, предназначенных для подготовки
• Ручная обработка контейнеров

Эти характеристики могут сделать фармацевтическую упаковку RTU целесообразной для оценки на ранних этапах проектов, для CDMO и предприятий по розливу и окончательной обработке, которым необходима гибкость при работе с небольшими партиями или которые не располагают специализированной инфраструктурой для подготовки контейнеров.

Однако RTU не устраняет необходимость в следующем:

• Входная квалификация
• Проектирование асептического процесса
• Проверки совместимости с линией розлива
• Оценка контейнера и укупорочного средства
• Исследования совместимости препарата и контейнера
• Batch documentation
• Final drug-product release

RTU следует выбирать потому, что он соответствует операционной модели проекта, а не просто потому, что проект находится на ранней стадии.

Какие риски для качества следует учитывать при упаковке препаратов на ранних этапах клинических исследований?

Небольшой размер серии не устраняет риски, связанные с качеством фармацевтической упаковки. Упаковка для ранних клинических исследований по-прежнему должна соответствовать предполагаемому составу препарата, процессу наполнения и программе хранения.

К важным факторам относятся:

• Тип стекла
• Гидролитическая стойкость
• Размеры контейнера
• Совместимость с укупорочными элементами
• Формат стерильного барьера
• Метод стерилизации
• Обработка поверхности
• Требования к содержанию частиц и чистоте
• Экстрагируемые и выщелачиваемые вещества
• Batch documentation
• Условия хранения и транспортировки

Изменение упаковки после проведения ранних исследований стабильности может повлиять на объем необходимой дополнительной оценки. Поэтому проектным группам следует избегать выбора временного формата без учета того, сможет ли он поддержать дальнейшую разработку.

Техническая команда LINUO может помочь с выбором продукции с учётом лекарственного препарата, процесса наполнения и требуемых характеристик. Для оценки могут быть предоставлены образцы с соответствующим сертификатом анализа (CoA) и данными испытаний — в зависимости от выбранного продукта и проекта.

Что меняется на поздних этапах клинической разработки?

На поздних этапах клинической разработки большее внимание уделяется воспроизводимости и взаимосвязи между упаковкой, рецептурой и производством.

На этом этапе в рамках проекта может потребоваться подтвердить следующее:

• Окончательные размеры контейнера
• Материал стекла
• Компоненты укупорки или поршня
• Процесс наполнения
• Условия стерилизации
• Требования к системе «контейнер — укупорочное средство»
• Stability-study configuration
• Совместимость с промышленной линией наполнения
• Производственные протоколы серий и документы по испытаниям
• Change-control requirements
• Производственные мощности поставщика и планирование поставок

Если в рамках проекта планируется использовать контейнеры Bulk для коммерческого производства, переход с RTU или другого мелкосерийного формата следует оценить до коммерческого запуска. Даже если геометрия контейнеров кажется схожей, различия в подготовке, обращении, системах стерильного барьера и способе подачи на линию наполнения могут потребовать дополнительной оценки.

Если в проекте планируется сохранить формат RTU, команда должна убедиться, что применимая конфигурация Nest & Tub или Tray подходит для запланированной линии розлива и объема производства.

Почему перед масштабированием важна совместимость с линией наполнения?

Формат упаковки должен соответствовать процессу наполнения как с физической, так и с операционной точки зрения.

Для стеклянных флаконов важными факторами могут быть размеры контейнера, формат гнезда или лотка, совместимость с пробкой, процесс обкатки колпачком и обработка на линии розлива. Для картриджей и PFS в рамках проекта также необходимо учитывать внутренние и внешние размеры, перемещение поршня или плунжера, силиконизацию, компоненты укупорки и сборку устройства.

Флаконы и картриджи RTU компании LINUO предназначены для автоматизированных процессов наполнения, установки пробок, герметизации и контроля. Однако это не означает, что любой формат можно загружать на любую линию наполнения без предварительной проверки.

Перед масштабированием производства фармацевтическим компаниям следует подтвердить следующее:

• Чертежи контейнеров и комплектующих
• Filling-line interface
• Размеры гнездовой упаковки, ванночки или лотка
• Процесс извлечения из гнездовой упаковки или наполнения непосредственно в ней
• Способ укупорки пробками и обжима колпачков
• Inspection requirements
• Ожидаемая скорость линии
• Сменные части или регулировка оборудования
• Испытания образцов или инженерных партий
• План валидации, разработанный с учётом особенностей проекта

Общее заявление о совместимости с автоматизированной линией не должно заменять испытания на фактическом оборудовании заказчика.

Когда упаковка Bulk может быть более подходящей для коммерческого производства?

Упаковка в bulk-формате может рассматриваться, когда фармацевтический производитель уже располагает валидированными процессами подготовки контейнеров и наполнения больших объёмов.

На действующем коммерческом производстве уже может иметься следующее:

• Системы WFI
• Оборудование для мойки флаконов или картриджей
• Туннели для депирогенизации
• Процессы стерилизации
• Автоматизированная обработка тары
• Конфигурация линии наполнения для Bulk-упаковки
• Аттестованное чистое помещение
• Обученный эксплуатационный персонал
• Существующие процедуры технического обслуживания

В этой ситуации Bulk-упаковка может дать коммерческие преимущества, поскольку заказчик уже инвестировал в необходимую инфраструктуру. Однако одна лишь закупочная цена контейнера не определяет, какой формат будет более экономичным.

Надлежащее сравнение упаковки Bulk и RTU должно включать:

• Стоимость контейнера
• Затраты на мойку и стерилизацию
• Расход воды для инъекций (WFI)
• Энергопотребление
• Площадь чистых помещений
• Амортизация оборудования
• Техническое обслуживание
• Трудозатраты
• Время переналадки
• Контроль качества
• Бой и обращение
• Работы по валидации
• Упаковка и транспортировка
• Объём производства

Когда формат RTU может оставаться подходящим для коммерческих поставок?

Применение RTU не ограничивается небольшими партиями для клинических исследований. Этот формат может оставаться актуальным и при коммерческом производстве, если он соответствует линии розлива, профилю рисков препарата и общей производственной стратегии.

Портфель RTU-флаконов LINUO включает флаконы различных размеров в конфигурациях Nest & Tub и Tray. Портфель RTU-картриджей поддерживает соответствующие проекты наполнения шприц-ручек и помп.

При коммерческой оценке готовой к использованию первичной упаковки следует учитывать:

• Required annual volume
• Filling-line throughput
• Nest or Tray presentation
• Обращение с системой стерильного барьера
• Непрерывность поставок
• Batch documentation
• Документы, связанные со стерилизацией
• Записи инспекционного контроля
• Конфигурация упаковки
• Требования к складскому хранению и логистике
• Общие затраты на процесс

RTU может сократить количество этапов подготовки на стороне заказчика, однако это не означает автоматически, что данный вариант имеет наименьшую общую стоимость при любом объёме производства. Пригодность для коммерческого применения следует оценивать в сравнении с обработкой в bulk-формате на основе фактических данных проекта.

Почему для дорогостоящих инъекционных препаратов требуется иной подход к оценке?

Для дорогостоящих инъекционных препаратов стоимость потери продукта или отбраковки единиц продукции может оказаться более существенной, чем разница в цене пустых контейнеров.

LINUO рассматривает флаконы RTU, картриджи и решения PFS как возможные варианты упаковки для биологических препаратов и других дорогостоящих инъекционных препаратов. Системы Nest & Tub и Tray позволяют сократить прямой контакт стеклянных изделий друг с другом и количество ручных операций при соответствующих процессах производства и перемещения.

Когда упаковка PFS повышает ценность?

Упаковка PFS становится более актуальной, если препарат поставляется в виде предварительно наполненной дозы, а не набирается из флакона перед введением.

В опубликованной LINUO информации о PFS указаны такие области применения, как биологические препараты, вакцины, инъекционные лекарственные средства и эстетическая медицина. Доступные варианты включают боросиликатное стекло типа I и полимер COP, а также форматы с фиксированной иглой, Luer-slip и Luer-lock.

Возможные аспекты рабочего процесса и доставки включают:

• Форма выпуска с заранее отмеренной дозой
• Меньше этапов переноса препарата перед введением
• Характеристики компонентов и ход поршня
• Интеграция с устройством для инъекций
• Использование пациентом или медицинским работником
• Подкожное введение
• Самостоятельное введение
• Длительное лечение
• Интеграция с автоинъектором

Систему PFS необходимо оценивать как совокупность цилиндра шприца, поршневой пробки, штока поршня, иглы или соединения Luer, колпачка наконечника, силиконизации и стерильной упаковки.

Выбор PFS не должен основываться только на удобстве для пациента. Для каждого проекта необходимо подтвердить характеристики состава, вязкость, объём дозы, контактные материалы, процесс наполнения, метод стерилизации, целостность системы контейнер–укупорка и предполагаемое устройство.

Какие риски поставок важны при наращивании коммерческого производства?

Коммерческая упаковка для инъекционных препаратов требует большего, чем технически подходящий контейнер. Поставщик также должен обеспечивать стабильные производственные мощности, материалы, документацию по качеству и планирование поставок.

LINUO осуществляет интегрированную цепочку поставок фармацевтического стекла, охватывающую собственное производство стеклянных трубок и готовой упаковки. Опубликованная информация о производстве включает производственный комплекс площадью более 900 000 м², более 500 основных машин, годовую мощность свыше 9,6 млрд единиц и годовой выпуск стеклянных трубок более 13 000 тонн.

Эти показатели отражают масштабы производства, однако заказчикам всё равно следует подтвердить характеристики мощности и требования к поставкам для конкретного продукта.

Оценка коммерческих поставок должна включать:

• Производственная мощность для конкретного продукта
• Прогнозируемые объёмы и объёмы заказов
• Lead time
• Надёжность поставок сырья
• Резервные производственные возможности
• Стабильность характеристик от партии к партии
• Документы по качеству и выпуску
• Конфигурация упаковки и размещения на палетах
• Складирование
• Требования к транспортировке
• Change control
• Поддержка по рекламациям и расследованиям
• Планирование обеспечения непрерывности бизнеса

Пригодность для коммерческих поставок следует оценивать применительно к выбранному продукту, а не делать выводы исключительно на основании общей производственной мощности компании.

Какая документация необходима при переходе от клинических поставок к коммерческим?

По мере продвижения проекта инъекционного препарата к коммерческому производству требования к документации, как правило, становятся более обширными. В зависимости от выбранного продукта и проекта LINUO может предоставить спецификации на продукцию, сертификаты анализа, заявления о соответствии, информацию о материалах, протоколы серий, отчеты о проверках и соответствующую документацию по испытаниям.

Для проектов с RTU также могут потребоваться информация, связанная со стерилизацией, спецификации стерильного барьера, записи об инспекциях и документы о выпуске серий. Точный комплект документов, поддержка регистрации и применимые стандарты следует подтверждать для каждого продукта и целевого рынка. LINUO может поддерживать предоставление спецификаций продукта, сертификатов анализа, соответствующих сертификатов и регистрационных документов.

Сертификаты и регистрационные документы компании не следует автоматически распространять на каждую конфигурацию продукции. Покупателям необходимо уточнять, какая именно документация доступна для выбранного флакона, картриджа или системы PFS.

 

Могут ли форматы упаковки меняться на протяжении жизненного цикла продукта?

Формат упаковки может быть пересмотрен при изменении размера партии, производственного оборудования, способа введения препарата или коммерческой стратегии.

Возможные переходы включают:

• Флакон RTU на ранней стадии разработки с переходом на флакон RTU в коммерческом масштабе;
• Флакон RTU на ранней стадии разработки с переходом на стандартный флакон для действующей коммерческой линии;
• Переход от стандартного флакона к PFS при разработке формата с предварительно наполненной дозой;
• Стандартный картридж в картридж RTU для соответствующей стратегии асептического наполнения;
• Переход от формы выпуска во флаконе к картриджу или PFS в рамках программы разработки лекарственного препарата и устройства для его введения.

При любом изменении формата необходимо пересмотреть:

• Стекло или полимер
• Размеры контейнера
• Укупорочные компоненты
• Стерилизация
• Процесс наполнения
• Данные о стабильности
• Drug–container compatibility
• Container-closure integrity
• Совместимость с устройством
• Регуляторная документация
• Поставки и логистика

Последующий переход может потребовать дополнительной квалификации или валидации. По этой причине предполагаемый коммерческий формат следует обсудить как можно раньше.

Как покупателям сравнивать Bulk, RTU и PFS?

Не существует единого формата, который лучше всего подходит для любого инъекционного препарата и любого этапа проекта.

Decision factor	Нестерильная упаковка	RTU	PFS
Подготовка контейнеров на стороне заказчика	Как правило, требуется в соответствии с процессом заказчика	Сокращается для применимых готовых к наполнению форматов	Снижается при поставке в подходящем формате RTU
Требования к инфраструктуре	Выше при выполнении мойки и депирогенизации собственными силами	Может снизить потребность в оборудовании для подготовки на стороне заказчика	Требуется совместимый процесс наполнения и обращения с компонентами для PFS
Гибкость при выпуске малых партий	Зависит от имеющегося оборудования	Может подходить для определённых клинических проектов и проектов, требующих гибкости при наполнении	Зависит от готовности к розливу и разработке устройства
Объём коммерческого производства	Может подходить для действующих линий с большим объёмом выпуска	Может поддерживать коммерческие поставки при совместимости линии и объёма	Зависит от формы выпуска дозы, возможностей наполнения и рыночной стратегии
Функция доставки лекарственного препарата	Только контейнер	Только контейнер, если он не используется как часть другого устройства	Комплексное решение по упаковке и поставке
Самостоятельное введение препарата пациентом	Не является неотъемлемым свойством	Не является неотъемлемым свойством	Более актуально для применимых предварительно наполненных систем и систем с использованием устройств
Основной фокус квалификации	Процесс подготовки контейнеров и наполнения	Стерильный барьер, интеграция с линией розлива и документация	Совместимость с составом препарата, компонентами, процессами наполнения и дозирования, а также интеграция с устройством
Оценка затрат	Контейнер и обработка собственными силами	Стоимость единицы RTU плюс снижение нагрузки на подготовку	Полная стоимость шприца, компонентов, наполнения и системы доставки

Это сравнение предназначено для помощи в выборе. Фактические затраты, эксплуатационные характеристики и требования к валидации необходимо рассчитывать для конкретного проекта.

Как фармацевтическим компаниям принять окончательное решение об упаковке?

Решение по упаковке следует принимать в два этапа: сначала выбрать подходящий формат контейнера или устройства доставки лекарственного препарата, а затем определить, соответствует ли поставка в формате Bulk или RTU стратегии наполнения.

RTU может рассматриваться, если важны готовые к наполнению контейнеры и сокращение подготовки на стороне заказчика. Bulk может оставаться подходящим вариантом, если уже имеется проверенная инфраструктура для мойки, депирогенизации, стерилизации и наполнения больших объёмов. PFS и картриджи становятся более актуальными, когда упаковка также должна обеспечивать заданное дозирование или интеграцию с совместимым устройством доставки лекарственного препарата.

LINUO может поддержать обсуждение проекта, предоставив спецификации продукции, образцы, применимые CoA и данные испытаний, помощь в выборе формата упаковки и соответствующую документацию по качеству. Заказчики могут предоставить для технической оценки категорию своей рецептуры, стадию проекта, размер серии, конфигурацию линии розлива, способ введения и требования целевого рынка.

Часто задаваемые вопросы

Всегда ли упаковка RTU лучше подходит для клинических исследований?

Нет. Упаковка RTU может снизить требования к подготовке и инфраструктуре на стороне заказчика, поэтому её стоит рассмотреть для некоторых клинических проектов. Окончательный выбор по-прежнему зависит от состава препарата, размера серии, процесса наполнения, оборудования и планов дальнейшего масштабирования.

Всегда ли упаковка Bulk дешевле, чем RTU?

Не обязательно. В некоторых проектах контейнерная упаковка Bulk может иметь более низкую цену за единицу, однако при сравнении общей стоимости следует учитывать мойку, WFI, депирогенизацию, стерилизацию, площади чистых помещений, трудозатраты, техническое обслуживание, валидацию и обработку.

Можно ли использовать упаковку RTU в коммерческом производстве?

Да, форматы RTU могут рассматриваться для коммерческого производства, если мощность, совместимость с линией розлива, обращение со стерильным барьером, документация, непрерывность поставок и совокупная стоимость соответствуют требованиям проекта.

Когда следует рассмотреть упаковку PFS?

Упаковку PFS можно рассматривать, если для разрабатываемого препарата требуется форма выпуска с предварительно наполненной дозой или интеграция с подходящим инъекционным устройством. Необходимо оценить состав препарата, объём дозы, компоненты, процесс наполнения и способ введения.

Почему для препаратов GLP-1 и инсулина используют картриджи?

LINUO относит GLP-1 и инсулин к основным областям применения стеклянных картриджей. Картриджи могут использоваться с совместимыми инъекционными ручками и помповыми системами, где важны стабильность размеров, перемещение поршня, силиконизация и точность дозирования.

Может ли проект перейти с RTU на Bulk до коммерциализации?

Переход может быть возможен, но он требует проверки контейнера, процесса подготовки, линии розлива, программы изучения стабильности, совместимости, документации и требований к валидации. Его не следует рассматривать как простое изменение упаковки.