Bewertung von RTU-Fläschchen in Isolatoren, RABS und Hochgeschwindigkeitsanlagen

Gebrauchsfertige (RTU) Fläschchen sollten als definierte Kombination aus Fläschchen-Artikelnummer, Verpackung, Förderweg, Barrieresystem und Abfüllanlage bewertet werden. Ein Nest oder eine Schale, die in die Beladestation passt, hat noch keine aseptische Eignung, keinen stabilen Durchsatz und keine akzeptable Verschlussleistung nachgewiesen.

Für Pharmahersteller und CDMOs stellt sich in der Praxis folgende Frage: Kann diese Konfiguration in den geschützten Bereich gelangen, alle erforderlichen Vorgänge durchlaufen und die vereinbarten Abnahmekriterien unter den vorgesehenen Betriebsbedingungen erfüllen? Dieser Leitfaden beschreibt eine Bewertungsmethode und stellt keine Behauptung dar, dass eine bestimmte LINUO-Ampulle auf jeder OEM-Plattform validiert wurde.

Legen Sie die Konfiguration fest, bevor Sie die Kompatibilität erörtern.

Notieren Sie den Fläschchencode und die Entnahmeversion, das Verpackungsformat, Stopfen und Verschlusskappe, den Maschinenhersteller und das Modell, die Software- oder Rezepturversion, die Formatteile, die geplante Chargengröße und die Zielgeschwindigkeit. Geben Sie an, ob es sich bei dem Produkt um eine Flüssigkeit handelt oder ob es gefriergetrocknet wird. Führen Sie alle Transfervorrichtungen zwischen dem Auspacken und der Endkontrolle auf.

Bei RTU-Fläschchen mit Nest & Tub, sehen Sie sich die Zeichnungen der Fläschchen, der Anordnung und der Wanne gemeinsam an. Überprüfen Sie den Abstand zwischen den Vertiefungen, die Bezugspunkte, die Stützhöhe, die Greifflächen und den Hubfreiraum. Legen Sie fest, welche Arbeitsschritte in der Anordnung stattfinden und wo eine Entnahme erforderlich ist.

Bei RTU-Fläschchen in Schalenverpackung, überprüfen Sie die Abmessungen der Trays, die Anordnung der Kavitäten, die Stapelung und Trennung, die Halterung der Fläschchen sowie die Entnahmeverfahren. Übertragen Sie keine Abmessungen von „Nest & Tub“, Positionszahlen oder Testergebnisse auf die Trays. Ebenso qualifiziert ein erfolgreicher 2R-Test keine 6R- oder 10R-Konfiguration.

Darstellung der Beutelöffnung und der aseptischen Grenze

Erstellen Sie eine Transferkarte, aus der jede Verpackungsschicht, die beim Entfernen freigelegte Oberfläche, die Position der Öffnung, die Handhabungsvorrichtung und der Bestimmungsort des Entsorgungsmaterials hervorgehen. Unterscheiden Sie zwischen den Außenflächen der Verpackung und den Flächen, die in den kritischen Bereich gelangen. Halten Sie fest, wie freiliegende Fläschchen und die Kontaktflächen der Stopfen bei jedem Übergabevorgang geschützt bleiben.

Überprüfen Sie die Abziehrichtung, den Abstand zwischen Deckel und Beutel, lose Verpackungen, die mögliche Partikelbildung sowie die Bewegungsbahn der Hände des Bedienpersonals oder der Roboterwerkzeuge. Ist eine Oberflächenbehandlung oder ein Schritt zur biologischen Dekontamination Teil der Transferstrategie der Anlage, müssen deren Wirksamkeit und Kompatibilität in Bezug auf die tatsächlich verwendeten Materialien und die Konfiguration bewertet werden. Die sterile Verpackung eines Lieferanten allein validiert noch nicht den Transferprozess des Kunden.

Hohe Geschwindigkeit ist eine Betriebsbedingung und keine Alternative zu einem Isolator oder einem RABS. Bewerten Sie sowohl die Barrierestrategie als auch die Betriebsgeschwindigkeit. Wenden Sie bei der Festlegung der erforderlichen Studien und Challenge-Tests die Kontaminationskontrollstrategie der Einrichtung sowie die genehmigten Verfahren an.

Definieren Sie genau, was unter “berührungsloser Handhabung” zu verstehen ist

Durch die Trennung der Fläschchen in einzelnen Nestpositionen lässt sich der Kontakt zwischen den Fläschchen verringern, solange sie in dieser Anordnung gehalten werden. Dies bedeutet jedoch nicht, dass das Glas nach dem Entladen niemals mit Greifern, Führungen, Sternrädern, Prüfgeräten oder anderen Fläschchen in Berührung kommt.

Dokumentieren Sie den Kontakt nach Arbeitsschritten: Transport innerhalb der Verpackung, Entstapeln oder Entladen aus Schalen, Befüllen, Verschließen, Übergabe an den Gefriertrockner, Crimpen und Prüfung. Ermitteln Sie das Material und die Stelle des beabsichtigten Kontakts und prüfen Sie auf unbeabsichtigten Kontakt an Übergängen. Aus dem Abnahmeprotokoll sollte hervorgehen, welche Arbeitsschritte unter welchen Bedingungen beobachtet wurden.

Ein aussagekräftiges Ergebnis beschreibt den Prüfumfang wie folgt: “Während des dokumentierten Transfervorgangs bei den aufgezeichneten Einstellungen wurde kein Kontakt zwischen den Fläschchen festgestellt.” Verwenden Sie eine solche Formulierung nur, wenn sie durch einen tatsächlichen Beobachtungsbericht gestützt wird; es handelt sich dabei nicht um eine allgemeine Produktgarantie.

Maßnahmen vor Beginn der Studie planen

Führen Sie routinemäßige Maßnahmen wie das Entfernen der Verpackung und das Nachfüllen sowie vorhersehbare Korrekturmaßnahmen wie eine Fehlkommissionierung, eine umgekippte Ampulle, einen Stau, einen beschädigten Behälter oder einen Ausschussgrund bei der Prüfung auf. Legen Sie gemäß den betrieblichen Verfahren eine sichere Vorgehensweise, die zuständige Person, die Bedingungen für die Wiederaufnahme des Betriebs und die Entsorgung der betroffenen Einheiten fest.

Halten Sie fest, ob bei einem Eingriff Werkzeuge oder Handschuhe in die Nähe offener Fläschchen gelangen, ob sich der Luftstromschutz verändert oder ob eine Barriereöffnung erforderlich ist. Unterscheiden Sie einen technischen Testlauf von einer Simulation des aseptischen Prozesses. Ein technischer Testlauf kann zwar Probleme bei der Handhabung aufdecken, ersetzt jedoch nicht die aseptische Prozessqualifizierung des Herstellers und rechtfertigt keinen nicht qualifizierten Eingriff während der Produktion.

Herausforderungen hinsichtlich Positionierung, Bruch- und Prüfrisiken

Das Protokoll sollte sich an beobachtbaren Fehlermodi orientieren und nicht an einer allgemeinen Kennzeichnung als “kompatibel”. Die folgenden Prüfungen dienen als Ausgangspunkt für die Anpassung in Zusammenarbeit mit den OEM-, Entwicklungs- und Qualitätssicherungsteams des Geräteherstellers.

Bei Glasbruch sind festgelegte Verfahren zur Eindämmung, Beseitigung, Überprüfung und Wiederinbetriebnahme erforderlich. Bei einem Durchlauf, bei dem kein Bruch festgestellt wurde, sollten die Anzahl der Proben, die Dauer und die Bedingungen dokumentiert werden. Dies bedeutet jedoch nicht, dass für alle zukünftigen Chargen ein Nullrisiko für Glasbruch besteht.

Bei der Prüfung sollte geprüft werden, ob die für die ausgewählte SKU relevanten Fehler und Betriebsbedingungen berücksichtigt werden. Eine bloße Einigung auf Ausschusskriterien reicht nicht aus: Es muss sichergestellt werden, dass die Fehlererkennung und der physische Ausschussmechanismus zusammenwirken. Ein Prüfsystem sollte nicht ohne entsprechende Nachweise als „jeden Fehler erkennend“ beschrieben werden.

Bewerten Sie den nutzbaren Durchsatz und nicht nur den Sollwert der Maschine

Legen Sie vor Beginn der Tests die Testgeschwindigkeiten und -dauer fest. Berücksichtigen Sie dabei den geplanten Betriebsbereich sowie die relevanten Bedingungen für Beladung, Nachschub, Neustart und Umrüstung. Unterscheiden Sie zwischen der konfigurierten Maschinengeschwindigkeit und dem während des Beobachtungszeitraums tatsächlich erzielten Durchsatz.

Erfassen Sie die Anzahl der vorgelegten Einheiten, die akzeptierten Einheiten, die Ausschussstücke nach Ursache, die Stillstandszeit, die Anzahl der Eingriffe und die Umrüstdauer. Legen Sie für jede Rate den Nenner fest und geben Sie an, ob geplante Stillstände berücksichtigt werden. Bewahren Sie den Stichprobenplan und die Abnahmekriterien zusammen mit den Ergebnissen auf, damit verschiedene Versuche fair miteinander verglichen werden können.

Verwenden Sie messbare Schlussfolgerungen wie “Die getestete Konfiguration erfüllte die vereinbarten Durchsatz- und Handhabungskriterien innerhalb des erfassten Betriebsbereichs.” Sollte ein Kriterium nicht erfüllt werden, dokumentieren Sie das Problem, Änderungen an Formatteilen oder Einstellungen sowie etwaige Wiederholungsversuche. Ersetzen Sie diesen Nachweis nicht durch die Angabe “keine Ausfallzeiten”.

Die Zuständigkeiten und Grenzen bei der Qualifizierung stets im Blick behalten

Der Verpackungslieferant stellt konfigurationsspezifische Zeichnungen und die verfügbare Produktdokumentation zur Verfügung. Der Anlagenhersteller liefert die Anforderungen an die Maschinenschnittstelle und die Formatteile. Der Arzneimittelhersteller oder CDMO bleibt für die Bewertung der Konfiguration im Rahmen seines Herstellungsprozesses und Qualitätssystems verantwortlich, wobei die Zuständigkeiten zwischen den Parteien vereinbart werden.

Die mechanische Passgenauigkeit, die Integrität der sterilen Barriere und die Integrität der Behälter-Verschluss-Verbindung der befüllten, verschlossenen Ampulle sind unterschiedliche Aspekte. Ein erfolgreicher Handhabungstest mit leeren Ampullen ist kein Nachweis für die Kompatibilität der Formulierung, die Integrität des Verschlusses des befüllten Produkts oder die aseptische Prozessleistung. Bei lyophilisierten Produkten ist zusätzlich eine Bewertung der tatsächlichen Kombination aus Ampulle und Stopfen sowie des Befüllungs-, Trocknungs- und Verschlussprozesses erforderlich.

Beginnen Sie mit einer nachvollziehbaren Protokollierung der Versuche

Verwenden Sie die Arbeitsblatt für den Testlauf der RTU-Abfüllanlage Zur Erfassung der Konfiguration, des OEM, der Formatierungsschritte, der Geschwindigkeiten, der Maßnahmen, der Ergebnisse und der Entscheidung zur Überprüfung. Füllen Sie für jede definierte Konfiguration einen Datensatz aus. Das Arbeitsblatt dient der Planung und Dokumentation; es handelt sich nicht um einen unterzeichneten Validierungsbericht.

Bevor Sie die Proben anordnen, ermitteln Sie die geeigneten Produkt „Nest & Tub“ oder Produkt auf einer Schale, dann Kontaktieren Sie LINUO unter Berücksichtigung der Zeichnungsaktualisierung und der Ausrüstungsanforderungen. Fordern Sie für vertrauliche technische Dokumente einen geeigneten Versandweg an.

Rechtlicher Rahmen und weiterführende Literatur

• Europäische Kommission: EudraLex Band 4, Anhang 1, Herstellung steriler Arzneimittel: Rechtlicher Rahmen für die Kontaminationskontrolle und die aseptische Verarbeitung. Es bescheinigt nicht die Konformität einer einzelnen Ampulle oder einer bestimmten Kombination aus Ampulle und Abfüllanlage.
• FDA: Sterile Arzneimittel, die im aseptischen Verfahren hergestellt werden – Aktuelle gute Herstellungspraxis: Leitlinien für aseptische Fertigungskontrollen. Dies stellt keinen Nachweis für die Zulassung eines Verpackungslieferanten durch die FDA dar.

Die obenstehende Bewertungscheckliste dient als allgemeine technische Richtlinie. Zulassungsgrenzwerte, Prüfvorschriften und Betriebsverfahren müssen für das jeweilige Produkt, die jeweilige Anlage und die jeweilige Einrichtung festgelegt werden; es wird hier kein Abschluss eines Kundentests oder eine OEM-Zulassung geltend gemacht.